- 전기산화·구리촉매 접목한 인접 위치 다이플루오로메틸 합성법 개발

▲반응 기작에 대한 도식화

전기를 이용한 산화 및 구리 촉매를 이용한 Zn(CF2H)2(DMPU)2의 이분법적 역할을 매개한 시스템에서 이중 다이플루오로메틸알케인을 합성하는 반응 기작을 도식화 한 것이다.

양극에서 첫 번째 산화로 만들어진 CF2H 라디칼은 알켄의 말단 위치에 도입되고, 만들어진 2차 알킬 라디칼은 금속 교환 반응을 통해 생성된 구리 촉매 복합체에 결합된다. 이후, 연속적인 구리 3가의 환원성 제거반응을 통해 두 번째 CF2H 그룹을 내부 위치에 전달함으로써, 분자 내 C-CF2H 결합 골격을 인접한 비시널 위치에 다중 치환시킨 이중 다이플루오로메틸알케인 생성물을 유도하도록 했다.

반면, 음극에서는 Zn(CF2H)2(DMPU)2에서 유래된 아연 이온이 충분히 낮은 음극 전위에서 환원되어 전자 이동의 카운터 역할로써 작용하도록 하였다. 

국내 연구진이 비시널(vicinal‧인접) 위치에 다이플루오로메틸화 화합물을 효과적으로 합성하는 방법을 개발하여 신약 후보 물질 합성 및 라이브러리 구축의 새로운 전략으로 활용이 기대된다. 

한국연구재단(이사장 이광복)은 포스텍 김현우 교수 연구팀이 전기촉매법을 사용하여 비시널 위치에 이중으로 다이플루오로메틸화 화합물을 합성하는 새로운 방법을 개발했다고 밝혔다.

다이플루오로메틸(CF2H) 작용기*는 극성화된 탄소-수소 결합 및 친유성을 포함한 화합물로 독특한 동배체**적 특성을 가지고 있다. 

 * 작용기: 유기화학에서 분자들의 특징적인 화학 반응을 담당하는 분자 내의 특정 치환기 또는 부분.  

 ** 동배체(bioisostere): 구조와 구성, 기타 분자의 파라미터의 유사성에 의해 다른 화합물과 같은 장소에 놓이는 물질.

수소 결합 주개*에 상응하는 작용기를 다이플루오로메틸 그룹으로 대체하는 것만으로도 약물 후보 물질의 물리화학적·생물화학적  특성을 향상시켜 화학 물질 개발의 중심 전략으로 부상하였다. 

* 주개: 원자 또는 분자 사이에서 전자의 주고받기가 이루어지는 경우, 양전하나 전자쌍이 결여된 부분에 전자를  공여하는 이온, 원자, 분자를 통틀어 이르는 말. 

특히, 비시널 위치 수소 결합 주개의 동배체로, 새로운 형태의 골격 구조를 갖는 다이플루오로메틸화 화합물의 접근법에 대한 관심이 급증하고 있다.

하지만 반응 중간체의 여러 합성적 가능성 때문에 원치 않은 부반응(여러 가지 반응이 함께 일어날 때에 주된 반응 외의 다른 반응)이 발생하거나 라디칼((radical: 비공유 홀전자를 가진 독립적으로 존재하는 화학종) 중간체의 속도론적 장벽 때문에 원하는 구조의 생성에 있어서 낮은 효율을 보이는 한계가 있다.

연구팀은 전기적 산화와 구리 촉매를 접목하여 비시널 위치에 이중 다이플루오로메틸화 화합물을 합성하는 효과적인 방법을 개발하였다. 전기적으로 산화된 다이플루오로메틸 라디칼을 이용하여 기질의  말단에 다이플루오로메틸 그룹을 설치하고, 이후 생성된 탄소 라디칼 중간체에 고가의 구리 촉매와 결합하였다.

연구팀은 전기화학 및 계산화학 등 여러 실험 기법을 이용하여 반응의 메커니즘을 규명하였다. 또한 기존의 의약 활성 구조를 포함하는 복잡한 물질도 해당 합성법의 적용이 가능하여 추후 신약 후보 물질 도출을 위한 라이브러리 확장이 가능함을 확인하였다.

김현우 교수는 “이번 연구는 기존 비시널 위치의 이중 다이플루오로메틸화 반응의 속도론적 한계를 극복하기 위하여 다이플루오로메틸화 시약의 라디칼/음이온 전구체로의 이중적인 역할과 구리-전기촉매 시스템을 접목한 합성법을 제시한데 의의가 있다”라며 “해당 합성법은 신약 물질의 구조적 다양성을 높이는 타개책으로 적용 가능할 것”이라고 기대를 밝혔다. 

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 우수신진연구 및 기초연구실, 바이오·의료기술개발사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 화학 분야 국제학술지 ‘미국화학회지(Journal of the American Chemical Society)’에 7월 30일 게재되었다.