- KAIST-한국화학연구원(KRICT), 세포독성 T세포의 면역관문억제제 불응성을 해결할 수 있는 억제성 Fc 감마수용체 역할 확인 

- 억제성 Fc 감마수용체 결손에 따른 종양 침투 세포독성 T 세포의 탈진화 억제 및 줄기세포 특성 유지를 통해 면역관문억제제 효능 증진과 악성 뇌종양 치료 효과 확인

▲(왼쪽부터)KAIST 생명과학과 이흥규 교수, 구근본 박사

면역항암제는 암세포를 제거하는 T세포의 항암 면역작용을 강화하는 가장 주목받는 항암치료 요법이다. 하지만 난치성 뇌종양인 교모세포종의 경우 면역관문억제제를 활용한 수차례 임상시험에서 그 효과를 확인할 수 없었다. 한국 연구진이 난치성 암종에서 T세포가 만성적 항원에 노출되어 기능이 상실되거나 약화된 원인을 분석하여 T세포 활성 제어 인자를 발굴하고 치료 효능 증진 원리를 규명했다.

KAIST는 생명과학과 이흥규 교수 연구팀이 한국화학연구원(원장 이영국) 감염병예방진단기술연구센터와 협력하여, 교모세포종 실험 쥐 모델에서 억제성 Fc 감마수용체(FcγRIIB)의 결손을 통한 면역관문억제제의 세포독성 T세포 불응성을 회복해, 항암 작용 증대를 유도함으로 생존율 개선 효능을 확인했다고 6일 밝혔다.

연구팀은 최근 세포독성 T세포에서 발견된 억제 수용체(FcγRIIB)가 종양 침윤 세포독성 T세포의 특성과 면역관문억제제(항 PD-1)의 치료 효능에 미치는 영향을 확인했다. 

연구 결과, 억제 수용체(FcγRIIB)가 결손되었을때 종양항원 특이적 기억 T세포의 증가를 유도했다. 이 같은 T세포 아형은 탈진화를 억제하고 줄기세포 특성을 강화했고, 이를 통한 항 PD-1 치료의 회복된 T세포 항암 면역반응을 이끌었다. 또한, 연구팀은 항원 특이적 기억 T세포가 FcγRIIB 결손 시 상대적으로 높은 수의 증가와 함께 지속적인 종양 조직 내 T세포 침투를 이끈다는 결과를 확인했다. 

해당 연구는 면역관문억제제에 불응성을 보이는 종양에 대한 새로운 치료 타깃을 제시했으며, 특히 교모세포종과 같은 항 PD-1 치료에 반응하지 않는 종양에 FcγRIIB 억제와 항 PD-1 치료를 병행함으로써 시너지 효과를 발휘할 수 있음을 증명했다. 

연구팀은 이러한 FcγRIIB 억제를 통한 항암 면역작용 증진 전략이 면역관문억제제의 효능을 높이는 데 중요한 기여를 할 것으로 기대하고 있다.

생명과학과 이흥규 교수는 “면역관문 치료제를 이용한 뇌종양 치료 임상 실패를 극복할 가능성과 다른 난치성 종양으로의 범용적 적용 가능성을 제시한 결과로 추후 세포독성 T 세포의 종양 세포치료 활용과 접근 가능성도 확인한 결과”라고 소개했다.

KAIST 구근본 박사(現, 한국화학연구원 감염병예방진단기술연구센터 선임연구원)가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 암 면역치료 학회(Society for Immunotherapy of Cancer)에서 발간하는 종양면역 및 치료 분야 국제 학술지 `Journal for ImmunoTherapy of Cancer'에 10월 26일 온라인판에 게재됐다. (논문명: Inhibitory Fcγ receptor deletion enhances CD8 T cell stemness increasing anti-PD-1 therapy responsiveness against glioblastoma, http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2024-009449)

한편 이번 연구는 한국연구재단 개인기초연구사업, 바이오의료기술개발사업 및 삼성미래육성재단의 지원을 받아 수행됐다. 

<그림 1> 억제성 Fc 감마수용체(FcγRIIB) 결손에 따른 교모세포종 뇌종양 실험 쥐의 항 PD-1 치료제 항종양 활성 증가에 따른 생존율 개선 연구결과 

가) 실험 쥐 교모세포종 모델에서 대표적 면역관문억제제인 항 PD-1 치료제 투여에 따른 항종양 효과가 FcγRIIB 결손 그룹 특이적으로 나타나고, 이는 증가한 생존율로 확인된다.  

나) 교모세포종 종양내 침투한 FcγRIIB 결손 세포독성 T 세포의 경우 증가한 항종양 기능과 세포분열 기능을 확인 할 수 있다.  

다)  FcγRIIB 결손의 경우“종양항원 특이적 기억 T 세포 (Ttsm, tumor antigen-specific memory T cells)”의 증가가 확인되고, 해당 세포 아형의 경우 면역관문억제제 주요 반응성 아형으로 여겨진다.

라) 특징적으로 항 PD-1 치료제의 주요 반응성 아형인 “종양항원 특이적 기억 T 세포” 의 경우 종양 배수 림프절에, 높은 세포 증식 인자의 발현형으로 존재함을 확인 할 수 있다. 

<그림 2> 억제성 Fc 감마 수용체(FcγRIIB) 결손에 따른 항 PD-1 치료제 효과가 교모세포종 뇌종양 면역반응 향상에 대한 개괄적 연구개요. 

세포독성 T 세포의 억제성 Fc 감마 수용체(FcγRIIB) 결손 시 종양항원 특이적 기억 T 세포(Ttsm)의 증가가 확인된다. 또한 해당 T 세포 아형은 종양 배액 림프절 유래로 확인되고, 지속적인 종양 조직내 침투로 이어진다. 항 PD-1 치료는 종양항원 특이적 기억 T 세포를 통해 증가한 항종양 면역 반응으로 이어지고, 이는 종양세포 독성장용 그리고 세포분열의 증가와 감소한 세포 탈진화 지표로 확인된다. 최종적으로 증가한 세포독성 T세포 면역반응은 교모세포종 생존율 증가를 이끌게 된다.